cfqt女主播(冷知识，热思考：创新药物的心脏安全性评价（下）)

作者：北京大学第三医院药剂科 杨丽 刘维 北京大学第三医院药物临床试验机构 郭京川 李海燕

创新药物心脏安全性评价之“法规要求演变历程”和“QT间期临床前研究”见“冷知识，热思考：创新药物的心脏安全性评价（上）”

QT间期临床研究

TQT研究

【目的】明确候选药物是否对心脏复极化具有显著临床意义的影响，为后期临床试验心电监测策略提供依据。

【设计】以双盲、随机为典型设计，至少包括安慰剂、阳性对照、预期治疗剂量和超治疗剂量4个治疗组。选择超治疗剂量时应充分考虑安全性和耐受性，通常建议为人体内可达到的最高剂量，例如最大耐受剂量（MTD）。

【阳性对照】用来验证试验敏感性，应可使平均QT间期延长5 ms，在统计学上解读为至少在一个取样时间点，90%置信区间下限＞0 ms，且至少在一个取样时间点，90%置信区间上限＞10 ms。TQT研究若不能识别阳性对照QT间期延长，则同样无法识别候选药物QT间期延长风险；相反，若阳性对照效应过大，试验敏感性也会受到质疑。单剂量400mg莫西沙星是目前公认的标准阳性对照，其作用峰值可达8～15 ms，且稳定性较强。

【受试者选择】ICH E14推荐在健康人群中实施TQT研究，除非其无法耐受（如细胞毒性或抗精神病药物）。须排除有心脏病史、低钾血症或长QT综合征家族史等TdP高危个体，及基线QTc间期＞450ms和使用伴随药物（特别是可能影响QT间期的药物）者。样本量目前认为，在经验丰富且具专业ECG测量技术的中心实施一项交叉设计的TQT ，至少需要32～48例受试者，通常为40～60例。

【ECG数据采集】应在获取完整QT间期变化特征前提下，尽量减少ECG采集点数目。应以候选药物的药动学曲线为依据，在达峰浓度时间（Tmax）周围选取采集点，以研究QT间期峰值效应，且在Tmax后还须设计采集点，了解候选药物是否具延迟作用，并观察QT间期是否恢复到基线水平。采集点还须覆盖阳性对照Tmax 以验证试验敏感性。此外，还须考虑QT间期的生理性变异。在每一采集点前，受试者至少平卧10～15 分钟，并保持呼吸平稳，在采集点2分钟内连续采集一式3份ECG，以减少测量误差。

【ECG数据测量】ECG数据应传输至有经验且经严格培训的分析中心统一分析测量，可选择全自动或全人工方法。前者完全依靠计算机算法确定基准点及测量，结果一致性好，但会受多种干扰而产生错误判断。后者不受计算机设定的基准点误差影响，但受阅读者间变异影响。一般须在全自动判定基础上，由心血管医生或专业技师检查判断是否正确，进行人工校正。

【QT间期校正方法】QT间期随心率增快而缩短，须用心率校正而获得QTc。校正公式有多种，以Bazett（QTcB =QT/RR0.5）和Fridericia 公式（QTcF = QT/RR0.33）最常用。总体上，Bazett法在心率快时会过度校正，而在心率＜60次/分时则校正不足。此种情况下，Fridericia 法更准确。分析FDA数据库发现，当药物对心率无明显影响时，Fridericia法更精确。

【结果分析】TQT研究阴性结果指“在所有取样时间点，药物对QT/QTc间期的延长在时间匹配时的平均影响的95%右单侧置信区间值均＜10 ms”。当时间匹配的95%右单侧置信区间值之一超过这个阈值，即为阳性结果。阳性结果会影响后续ECG评价策略，但并不意味着药物一定具致心律失常作用。若TQT研究结果为阴性，则认为发生药物相关心律失常风险较低，在后续研究中可按需行常规ECG监测。但若TQT研究为阴性而临床前QT实验结果为阳性，且其间差异无法合理解释或候选药物是QT间期延长风险较高类别时，应在此后的临床试验中扩大ECG收集和分析。若TQT研究为阳性，须在后续的临床试验中进行深入ECG评价，包括在Ⅲ期临床试验全面收集ECG数据。其中，评价候选药物对目标患者人群及TdP高危人群QT间期的影响尤为重要。

TQT 研究的局限性与不足

自2005 年发布ICHE14/S7B 指导原则以来，没有药物再因发生QT相关不良反应而撤市，而且上市后非抗心律失常药物导致TdP的报告也显著减少。但是，该指南依然存在局限性。一方面，hERG通道阻滞不是QT间期延长的唯一因素，另一方面，QT 间期延长并不一定导致TdP。因此，如果以QT间期延长做为主要评价指标，会导致审评过于严格。此外，自2005年要求实施TQT研究以来，预计已经实施约450 项TQT 研究，大约300 项TQT 研究结果上报至FDA，在这方面的财力投入也是巨大的。

基于上述原因，人们对ICH E14提出了更新的需求，有专家建议在Ⅰ期临床试验中增加ECG数据的采集，通过血药浓度与QTc 进行数据模型分析，以代替TQT 研究。

加强QT（IQT）研究

为了证实上述设想，人们专门设计了一项交叉试验，对5 种TQT 研究呈阳性结果的药物（昂丹司琼、奎宁、多拉司琼、莫西沙星、多非利特）和1 种TQT研究呈阴性结果的药物（左西替利嗪）进行研究，并以安慰剂做为对照。共20 名受试者参加了该项随机、安慰剂对照的单剂量给药试验，每种药物治疗组（2个剂量）包括9名受试者，各组服用安慰剂例数总计6名，对所得到的数据应用线性混合效应暴露- 效应（exposure-response， ER）模型进行分析。

该试验进一步验证了在早期临床试验中可以采用小样本量的试验密集采集ECG数据，通过血药浓度与QTc之间的相关性分析，来判断一种新药是否具有潜在的QTc 延长风险。这种试验被称为加强QT研究，可用于替代TQT研究，但仍不能完全摒弃TQT研究。

在第二期DIA中国药物研发心脏安全性评价研讨会上，刘江博士对IQT研究进行了详细介绍。以下内容来自刘江博士报告内容。

【试验设计】通常在Ⅰ期临床试验中的单剂量递增（SAD）或多剂量递增试验（MAD）中进行IQT研究。对照组选择通常以安慰剂做对照，每个治疗组均设置一定数量的安慰剂对照。

【样本量】每个治疗组一般纳入6~9 名受试者，每个治疗组均设置安慰剂对照，所有治疗组的安慰剂例数总和至少达到6个。

【剂量范围】包括临床最大治疗剂量；如果没有阳性药物对照以保证试验敏感性，则需要设置高于临床最高治疗剂量几倍的剂量。

【基线ECG采集】通常以给药前1 小时采集的ECG数据作为基线。如果不适宜应用安慰剂对照，可以在给药前1天采集与给药当天相同采集时间点的ECG数据作为基线。

【数据分析】根据模型与仿真（modeling & simulation）技术规范，将血药浓度与校正后的QTc数据（暴露-效应）进行线性混合效应模型分析，获得血药浓度-QTc（暴露-效应）模型公式。通过模型拟合结果，可以预测在最大临床治疗剂量下获得的最大血药浓度水平所对应的QTc延长结果。

【IQT阴性结果】在所有取样时间点，药物延长QT/QTc 间期的作用经过ER模型分析，在最大临床治疗剂量所获得最大血药浓度水平情况下，经安慰剂和基线校正的QTc在90%双侧置信区间上限值小于10 ms。

TQT 和IQT 研究在新药研发中的应用

在Ⅰ期临床试验中的单剂量递增试验和多剂量递增试验中采集并获得高质量的ECG数据和血药浓度数据，进行血药浓度-QTc模型拟合，如果结果明确，Ⅰ期临床试验的结果可替代TQT用于申报；如果结果不明确，则需要实施TQT研究以进一步证实，或是在高剂量组进行额外的QTc密切监测。如图1所示。

综上，目前我国实施TQT研究的经验有限，加之创新药临床评价体系尚不完善，实施IQT会使早期临床研究变得更加复杂，笔者认为在创新药物研发早期，实施小样本的TQT研究更适合我国的国情。

关于抗肿瘤药物对QT 间期作用的评价

抗肿瘤药物因具有细胞毒性，无法在健康人群中进行试验，且限制了超治疗剂量的使用。另外，对于进展期癌症患者，交叉设计中非药物干预的洗脱期是不符合伦理准则的。因此，标准的TQT研究在抗肿瘤药物评价中无法实施。

对于抗肿瘤药物的QT研究，目前推荐通过Ⅰ期和Ⅱ期临床试验获得相关试验数据，应用定量药理学方法建立血药浓度-QTc模型进行风险分析，并且在Ⅲ期试验中进行“异常值（outlier）”分析以及心律失常事件的总结。大量数据显示，15%的进展期癌症患者基线QTc间期可达450 ms，因此，抗肿瘤药物的QT研究中以基线QTc间期470 ms作为排除标准更为合适。另外，应对进展期癌症的死亡风险与候选药物导致QT间期延长甚至药物诱导TdP的风险进行权衡，当候选药物的临床获益较大时，适当的QT间期延长也是可以接受的。

关于大分子药物对QT 间期作用的评价

大分子药物是否应进行心脏复极化作用研究也是当前讨论的热点。绝大多数小分子药物延长QT间期的作用主要是通过进入心肌细胞，在细胞内与快速激活的延迟整流钾通道（IKr）结合。大分子蛋白（例如单克隆抗体等）不能进入细胞内，且只能与其靶向的特殊细胞结合，这就对大分子药物是否影响心脏复极化提出了质疑。有研究显示，一些来自蛇、蝎子以及银莲花毒液中的大分子蛋白片段，可通过与IKr通道在细胞外部的“毒素结合位点”结合而影响IKr的功能。自身免疫性抗体抗干燥综合征抗原A抗体（抗-Ro/SSA）也是通过影响离子通道而起到延长QT间期的作用。当前关于大分子药物的相关试验数据尚不充分，还需要在临床前深入探索大分子对离子通道的作用机制，并在临床试验中积累ECG数据进行研究。

ECG-非QT 参数

QT/QTc作为心脏安全性评价的生物标志物预测TdP的特异性不高，因此人们在不断寻找新型生物标志物。近年来有一些涉及T波面积、形态及宽度的研究。T波顶点至终点的宽度（Tpeak-Tend）及Tpeak-Tend/QT 可能成为预测严重室性心律失常的有价值的指标之一，但还需要进一步通过基础与临床研究证实。FDA 接受T 波形态的数据，但目前所有非QT 参数只能作为补充，而不能替代QT参数。如图2所示。

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